于晓方指导学生解析免疫印迹结果。(资料图，浙江大学供图)

　　回顾历史，多次流感大流行与禽源甲型流感病毒密切相关。尽管病毒能侵入人体，但在人类先天免疫屏障面前，其复制能力往往受限。

　　团队聚焦于先天免疫系统中的两条经典通路：cGAS-STING信号通路和NF-κB信号通路。

　　研究发现，当流感病毒感染时，cGAS-STING通路被激活，并通过NF-κB信号通路启动抗病毒反应，构成免疫屏障。通过构建点突变体库筛选，团队首次鉴定出连接两条通路的关键“开关”——cGAS-STING蛋白上的第90位氨基酸(Gly90)。当该位点突变后，cGAS-STING激活NF-κB的能力显著受损，证实了其在启动免疫防御中的关键作用。

　　团队进一步探究了NF-κB通路下游的效应分子，鉴定出一类新型抗病毒效应分子，命名为NF-κB刺激基因(下称“NSGs”)。通过功能筛选，发现生长抑制与DNA损伤诱导蛋白34(下称“GADD34”)是抑制流感病毒复制的关键“卫士”。当上游通路被激活，GADD34大量表达，进而破坏流感病毒的聚合酶活性，直接攻击病毒的“心脏”。研究揭示GADD34在人体呼吸系统内高度表达，展现了其在先天免疫防御中的全新角色。

　　病毒如何突破人体多重屏障实现跨物种传播？

　　团队分析发现，人源流感病毒的M1蛋白能够有效拮抗人体STING–NF-κB–GADD34抗病毒通路，而禽源病毒则能力不足。进一步研究揭示了病毒的进化策略：M1蛋白第115位氨基酸从缬氨酸向异亮氨酸的突变，显著增强了病毒对人源免疫通路的拮抗能力，从而提升其在人体细胞中的复制适应性。

　　这一关键突变位点的发现，为预测病毒跨物种传播风险提供了重要“把柄”。于晓方表示，今后可针对鸟类中传播的病毒，紧密监测其M1蛋白的这一特定突变，将其作为评估流感病毒由鸟传人风险的重要分子标志物。

　　该研究不仅为流感大流行风险监测和防控策略提供了重要理论依据，新发现的NSGs及其调控机制，也为肿瘤免疫、自身免疫病等领域的科学研究提供了全新探索方向。(完)

【编辑:惠小东】

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