中国团队创制白血病疗法“双面胶”新剂型 实现细胞治疗化疗高效联合
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中新网北京3月10日电 (记者 孙自法)嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(CAR T细胞疗法)被誉为白血病治疗领域中的里程碑式突破，但因长期面临复发、耐药及疗效衰减等临床难题而一直备受关注。
创新策略显著提升疗效
记者从中国科学院过程工程研究所(过程工程所)获悉，中国科学家团队最近创新提出一种兼具“细胞连接”和“靶向递送”双重功能的连接子策略，并创制被形象称为特制“双面胶”的“铁蛋白团簇细胞连接子”(FACE)新剂型，在实验室阶段实现了对白血病CAR T细胞治疗与化疗的高效联合。
本项研究成果相关示意图。中国科学院过程工程研究所 供图
这项白血病治疗基础研究领域的突破性进展，由中国科学院过程工程所生物药制备与递送全国重点实验室主任魏炜研究员、中国科学院院士马光辉团队与相关医院合作者共同完成，研究论文于北京时间3月10日凌晨在国际学术期刊《细胞》(Cell)发表。
基于创新策略，研究团队通过精准“粘合”CAR T细胞与白血病细胞，大幅增强CAR T细胞对白血病细胞的识别与杀伤能力，同时可将多种临床化疗药物直接递送至白血病细胞，从而实现CAR T细胞治疗与化疗的高效联合。
该创新策略无需基因改造，具有制备简单、“即插即用”的优势，可适用于不同类型白血病及相应靶点的CAR T细胞。通过多种复发难治白血病小鼠模型的体内实验和大量患者来源细胞的体外实验验证，均表现出显著的疗效提升。
创制出“双面胶”新剂型
研究团队介绍说，临床数据显示，目前仍有超过50%的患者在接受CAR T细胞疗法治疗后出现复发，主要原因之一是白血病细胞的抗原在治疗压力下表达降低，进而产生免疫逃逸。以往研究中，为增强CAR T细胞对白血病细胞的识别能力，研究人员需要通过基因改造对CAR结构进行重新设计或更换靶点，研发周期长、成本高、流程复杂。
本项研究成果相关示意图及其科普解读。中国科学院过程工程研究所 供图
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面对这些挑战，中国科学院过程工程所团队与南方医科大学珠江医院、中国医学科学院血液病医院合作开展大量临床样本分析，发现不同类型及病程阶段的白血病细胞及相应靶点的同源CAR T细胞均特异性高表达CD71蛋白。基于此，研究团队通过精准调控溶剂环境和组装条件，诱导CD71天然配体铁蛋白进行有序自组装，创制出FACE新剂型。
FACE就像是特制的“双面胶”：在CAR T体外培养过程中，FACE通过结合CD71，稳固地“粘”在CAR T细胞表面；进入体内后，FACE的另一端则牢牢“抓住”白血病细胞表面的CD71，以此促进CAR T细胞对白血病细胞的识别和杀伤，提升CAR T细胞的抗原敏感性。
研究团队在正常抗原水平的白血病患者来源异种移植(PDX)小鼠模型中发现，仅需传统CAR T细胞1/5的治疗剂量，FACE-CAR T细胞即可达到同样的疗效，同时还能显著降低细胞因子释放综合征等副作用风险。而在白血病细胞表面抗原密度降至正常值10%以下时，传统CAR T细胞已基本失效，难以遏制白血病进程，但FACE-CAR T细胞仍能有效识别并清除体内白血病细胞，PDX小鼠生存率达100%。
临床转化展现多重优势
在本项研究中，研究团队还巧妙利用铁蛋白的笼型结构，创制了载药细胞连接子FACED。他们将三氧化二砷、长春新碱、柔红霉素、阿糖胞苷等多种临床化疗药物装载进FACE中直接递送到白血病细胞，开展CAR T细胞治疗和化疗的高效联合实验。
结果显示，FACED-CAR T细胞能够有效治疗初始负荷高达40%且抗原低表达白血病PDX小鼠模型。此外，FACED-CAR T细胞不仅能增强对低表达抗原白血病细胞的杀伤，还能高效清除体内抗原阴性的“逃逸”白血病细胞，有望克服CAR T细胞治疗过程中由于抗原表达缺失导致的白血病复发。
本项研究的团队成员代表在实验室交流。中国科学院过程工程研究所 供图
在临床转化潜力方面，创新剂型FACE也展现出安全性高、操作简便、验证充分、可预测性等多重优势。
安全性上，FACE由人体内源成分铁蛋白和FDA批准材料聚乙二醇组成，生物相容性好；操作上，30分钟共孵育即可锚定于CAR T细胞表面；验证上，通过使用20余种高度贴近临床的白血病PDX模型及人源化模型和超过250例临床样本，系统评估临床前安全性和疗效，为临床转化奠定基础。
可预测性上，研究团队构建首个FACE体系增效数据库和预测模型，覆盖多种白血病亚型、不同病程阶段以及复发耐药场景，预测平均误差仅1.4%，为未来患者筛选和治疗方案制定提供了便捷的预测工具。
据悉，中国科学院过程工程所魏炜研究员和马光辉院士团队近年来创制出一系列仿生递送新剂型，在动物模型上成功用于肿瘤、传染病和炎症性疾病的防治，其中6个剂型已通过医院伦理批准进入个体化临床研究。(完)
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